Năm 1938, Reagan đóng phim Brother Rat với sự tham gia của nữ diễn viên Jane Wyman (1917–2007). Họ hứa hôn tại Nhà hát Chicago,[47] và lễ cưới tổ chức ngày 26 tháng 1 năm 1940 trong Thánh đường Wee Kirk o' the Heather tại Glendale, tiểu bang California.[48] Reagan và Jane có với nhau hai người con, Maureen (1941–2001) và Christine (sinh năm 1947 nhưng chỉ sống có một ngày), và họ nhận nuôi một người con thứ ba là Michael (sinh năm 1945).[49] Sau các lần tranh cãi về tham vọng chính trị của Reagan, Wyman nộp đơn xin ly dị vào năm 1948;[50] vụ ly dị chính thức hoàn tất vào năm 1949.[24] Ông là tổng thống Hoa Kỳ duy nhất từng bị ly dị.[51]

Reagan gặp nữ diễn viên Nancy Davis (1921-2016)[52] năm 1949, bà đến gặp ông khi ông đang là chủ tịch công đoàn lao động Screen Actors Guild để giúp bà một số vấn đề có liên quan đến chuyện tên bà có trong danh sách đen liệt kê những cảm tình viên cộng sản tại Hollywood (bà bị nhầm lẫn với một người khác cùng tên Nancy Davis). Bà mô tả cuộc gặp mặt của họ như sau, "Tôi không biết liệu nó có phải là tình yêu sét đánh hay không, nhưng nó khá giống vậy".[53] Họ hứa hôn trong nhà hàng Chasen's ở thành phố Los Angeles và cưới vào ngày 4 tháng 3 năm 1952 tại Thánh đường Little Brown trong Thung lũng San Fernando.[54] Diễn viên William Holden làm phù rể trong lễ cưới. Họ có chung hai người con: Patti (sinh ngày 21 tháng 10 năm 1952) và Ron (sinh ngày 20 tháng 5 năm 1958).

Những người quan sát mô tả mối quan hệ của ông bà Reagan là gần gũi, chân thật và mật thiết.[55] Trong suốt thời gian làm tổng thống, họ thường xuyên biểu lộ tình cảm đối với nhau trước đám đông; một thư ký báo chi nói rằng "Họ không bao giờ giả vờ chân thật với nhau. Họ không bao giờ ngừng tán tỉnh nhau."[53][56] Ông thường gọi bà là "Mommy" và bà gọi ông một cách thân thiết là "Ronnie".[56] Có lần ông viết cho bà rằng "Tất cả những thứ anh trân trọng và thích thú... tất cả sẽ không còn ý nghĩa nếu như anh không có em."[57] Khi ông nằm bệnh viện vào năm 1981, bà ngủ với một cái áo của ông để được an ủi bởi mùi hương của ông.[58] Trong một lá thư gửi cho công dân Hoa Kỳ được viết vào năm 1994, Reagan viết "Vừa rồi tôi được thông báo rằng tôi là một trong số hàng triệu người Mỹ mắc phải chứng bệnh mất trí nhớ.... Tôi chỉ ước có vài cách để tôi có thể làm cho Nancy không phải vượt qua nỗi đau này",[53] và vào năm 1998 trong khi Reagan bị căn bệnh mất trí nhớ hành hạ, Nancy nói với tạp chí Vanity Fair rằng "Mối quan hệ của chúng tôi rất là đặc biệt. Chúng tôi yêu nhau rất nhiều và vẫn còn như thế. Khi tôi nói cuộc đời của tôi bắt đầu cùng với Ronnie (cách gọi tên thân thiết của ông), này, đấy là nói thật. Đúng vậy. Tôi không thể hình dung được cuộc sống không có ông ấy."[53]